Oorzaak

Hoe ontstaat Cowden?

Oorzaak

Chromosomen en DNA

oorzaak-1-copyrIn iedere cel van ons lichaam zit een kopie van het erfelijkheidsmateriaal van je ouders, in de vorm van chromosomen. Ieder mens bezit 23 unieke chromosoomparen. Deze chromosomen zijn voor te stellen als lange strengen. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. Op deze DNA-streng zitten de genen. Deze genen bevatten codes waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Zo zorgen zij ervoor dat er bepaalde eigenschappen worden overgeërfd. Zoals de kleur van ons haar en onze ogen.

Elk gen is een stukje afgebakend DNA. Dit stukje DNA bevat de code voor de vorming van een bepaald eiwit.  Elk gen bevat dus de informatie om één van de vele eiwitten te vormen, waaruit ons lichaam is opgebouwd. Zij zijn de bouwstenen van ons lichaam. Ze zijn essentieel voor elke lichaamscel. Zij zorgen voor de stevigheid van een cel. Zij bepalen of de cel een zenuwcel, spiercel of haarcel wordt of een andere taak krijgt. Sommige eiwitten zijn enzymen die helpen bij het omzetten van de ene in de andere stof. Eiwitten vormen de basis voor het functioneren van ons lichaam. Eiwitten zijn dus de bouwstenen van ons lichaam.

klik op de afbeelding voor een grotere weergave

 

Genen die betrokken kunnen zijn bij het Cowden syndroom.

Cowden syndroom of PHTS (Pten Hamartoom Tumor Syndroom) kan veroorzaakt worden door verschillende gen defecten of mutaties.  Daardoor is men het Cowden syndroom gaan onderverdelen met cijfers. Het cijfer geeft de plaats van het defect weer. (bv. Cowden 1; het defect bevind zich op het 10e chromosomen paar op het gen PTEN.) De tot nu toe ontdekte genen die een rol kunnen spelen zijn het PTEN-gen, het SDHB-gen, het SDHD-gen, het KLLN-gen, PIK3CA-gen, AKT1-gen en het SEC23B-gen.

klik op de afbeelding voor een grotere weergave

Al deze genen spelen een belangrijke rol in de vorming van bepaalde eiwitten, die op zich dan weer invloed uitoefenen in het proces van celdeling. Op die manier ontstaan de tumoren dus eigenlijk allemaal op dezelfde manier bij elke Cowden patiënt. Het is enkel de plaats van het gen-defect dat kan verschillen. Ook de screenings op mogelijke kankers wordt bij alle patiënten op dezelfde wijze uitgevoerd. Tot nu toe word er nog steeds vanuit gegaan dat alle mogelijke symptomen kunnen voorkomen bij elke subgroep. Maar men heeft ondertussen wel vastgesteld dat je bij elke subgroep bepaalde symptomen vaker terugvind in vergelijking met de andere subgroepen.

Hieronder geef ik een schema weer met alle subgroepen van Cowden syndroom die tot nu toe zijn ontdekt. Als je de knoppen aantikt, krijg je steeds wat meer uitleg over het desbetreffende gen. Ook staat er steeds een interessante link (Malacards) bij, waar je meer info zal vinden over de subgroep. Als je via DNA-onderzoek weet op welke plaats jouw defect zit, kan je er ook gaan kijken tot welke subgroep van CS je behoort. Ook zal je er een lijst op terug vinden van beschreven symptomen en percentages van voorkomen van deze symptomen. Je vind er ook meer info terug over onderzoeken en artikels die gepubliceerd werden in verband met de betreffende subgroep.


Cowden syndroom 1 (CWS1)

Bij 80 % van de Cowden patiënten zit het defect of de mutatie op het 10e chromosomen paar.

Met name het PTEN-gen (Phosphatase and Tensin Homolog). 

Soms is een combinatie met KLLN-gen defect mogelijk.

Behoren ook tot deze groep: Lhermitte-Duclos Disease en Proteus like syndroom.

Betrokken weefsels: borsten, cerebellum (kleine hersen gedeelte),cortex (hersenschors), huid, schildklier, colon, afweersysteem (B-cellen).

Kenmerken/symptomen: 81 beschreven symptomen. oa. cataract (vertroebeling ooglens), bijziendheid, subcutane lipomen (onderhuidse vetbulten), acrokeratosen (wratachtige pukkeltjes), toevallen, actie tremor (oncontroleerbare spierbeweging tijdens het uitvoeren van een beweging), cerebellaire ataxie (ongecontroleerde bewegingsstoornis door aandoening in kleine hersenen) en afwijkingen ter hoogte van het immuunsysteem (afweersysteem).

Op deze groep van patiënten worden de meeste onderzoeken uitgevoerd met het geneesmiddel Everolimus en Sirolimus.

PTEN-gen

bron: Malacards-cws1


Cowden syndroom 2 (CWS2)

Hier zit het defect of de mutatie op het 1e chromosomen paar.

Met name het SDHB-gen (Succinate Dehydrogenase Complex Iron Sulfur Subunit B).

Bij een klein percentage van de patiënten is dit het geval. Daarom word deze mutatie door sommige onderzoekers in twijfel getrokken, omdat het aantal ontdekte/gerapporteerde cases zo laag ligt. (bron: omim)

Betrokken weefsels: borsten, huid, schildklier en colon.

Kenmerken/symptomen die vaakst gezien worden: 4 beschreven symptomen nl. borstcarcinomen (borstkanker), uterus leiomyoma (vleesbomen in de baarmoeder), papillair schildkliercarcinoom (kanker van follikelcellen, deze produceren schildklierhormoon) en endometriumcarcinoom (kanker van baarmoederslijmvlies)

SDHB-gen

bron: Malacards-cws2


Cowden syndroom 3 (CWS3)

Hier zit het defect of de mutatie op het 11e chromosomen paar.

Met name het SDHD-gen (Succinate Dehydrogenase Complex Subunit D). 

Bij een klein percentage van de patiënten is dit het geval. Daarom word deze mutatie door sommige onderzoekers in twijfel getrokken, omdat het aantal ontdekte/gerapporteerde cases zo laag ligt. (bron: omim)

Betrokken weefsels: borsten, huid, schildklier en colon.

Gerelateerd/verwant aan: paragangliomen (zenuwknooptumoren ter hoogte van hals of nekgebied) en gastro-intestinaal stromaal sarcoom (kwaadaardige tumoren in het bindweefsel van de maag of darm)

Kenmerken/symptomen die vaakst gezien worden: 4 beschreven symptomen nl. uterus leiomyoma (vleesbomen in de baarmoeder), niercelcarcinoom (nier kanker), neoplasma van schildklier (schildkliertumoren, goed of kwaadaardig) en abnormaal mitochondriaal metabolisme of stofwisseling.

SDHD-gen

bron: Malacards-cws3


Cowden syndroom 4 (CWS4)

Hier zit het defect of de mutatie op het 10e chromosomen paar.

Met name het KLLN-gen (Killin, P53 Regulated DNA Replication Inhibitor). 

Betrokken weefsels: borsten, huid, schildklier en colon.

Kenmerken/symptomen die vaakst gezien worden: 5 beschreven symptomen nl. afwijkingen ter hoogte van mondslijmvlies en tandvlees (gingiva), nierneoplasma (goed of kwaadaardige celwoekering in de nieren), hamartomen (goedaardige tumoren onder de huid), trichilemmoma (goedaardige zeer kleine tumoren op de huid)

KLLN-gen

bron: Malacards-cws4


Cowden syndroom 5 (CWS5)

Hier zit het defect of de mutatie op het 3e chromosomen paar.

Met name het PIK3CA-gen (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha). 

Betrokken weefsels: borsten, huid, schildklier, testis (teelballen), tong en colon.

Kenmerken/symptomen die vaakst gezien worden: 36 beschreven symptomen oa. hoog gehemelte, pectus excavatum (trechterborst; groeistoornis van de borstkas met indeuking naar binnen), hypothyreoïdie (lage schildklierhormoon productie), verstandelijke beperking en toevallen.

PIK3CA-gen

bron: Malacards-cws5


Cowden syndroom 6 (CWS6)

Hier zit het defect of de mutatie op het 14e chromosomen paar.

Met name het AKT1-gen (AKT Serine/Threonine Kinase 1). .

Betrokken weefsels: borsten, huid, schildklier, colon, tong en testis (teelballen).

Kenmerken/symptomen die vaakst gezien worden: 36 beschreven symptomen oa.cysten van de eierstokken, hydrocele testis (goedaardige zwelling van de teelbal, gevuld met vocht), smalle mond, hoog gehemelte en gegroefde tong.

AKT1-gen

bron: Malacards-cws6


Cowden syndroom 7 (CWS7)

Hier zit het defect of de mutatie op het 20e chromosomen paar. Met name het SEC23B-gen (Sec23 Homolog B, Coat Complex II Component). 

Betrokken weefsels: borsten, huid, schildklier en colon.

Kenmerken/symptomen die vaakst gezien worden: 8 beschreven symptomen oa. borstcarcinomen (borstkanker), papillair schildkliercarcinoom (kanker van follikelcellen, deze produceren schildklierhormoon), Hashimoto thyroïditis (auto-immuun ziekte waarbij de schildklier word vernietigd), hemangioom (goedaardige woekering van bloedvaten) en macrocefalie (vergroot hoofd).

SEC23B-gen

bron: Malacards-cws7

 

 

Erfelijkheid

Cowden kan spontaan ontstaan als nieuw gendefect bij de persoon of kan overgeërfd worden van 1 van de ouders. Cowden is erfelijk op een autosomale dominante manier.

Elk chromosoom in ons lichaam is een samensmelting van het chromosoom van je moeder én je vader. Een chromosoom bestaat steeds uit 2 delen. Je erft steeds één deel van je vader en één deel van je moeder. Deze twee delen smelten samen bij de bevruchting en vormen samen opnieuw een chromosoom, het jouwe.

 

Bij autosomaal dominante overerving is het ene chromosoom deel sterker (dominanter) dan het andere. De ouder met het gendefect heeft 50% kans om het gemuteerde gen door te geven. Er is ook een 50% kans dat je van de zieke ouder het ‘gezonde’ gen erft. Dan krijg je de ziekte niet.

Een kind dat enkel gezonde genen overerft heeft geen kans om een nakomeling te krijgen met het gendefect. Een kind dat wel de mutatie overerft, heeft zelf ook een kans van 50 % dat hij het gendefect doorgeeft aan zijn kinderen.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maar het kan ook gebeuren dat iemand Cowden heeft, terwijl beide ouders het syndroom zelf niet hebben. Dan is de mutatie spontaan ontstaan. Deze ontstaat kan op 2 manieren ontstaan. Tijdens de vorming/aanmaak van zaad of eicel. Of wanneer er iets mis gaat met de celdelingen tijdens het embryonaal proces, vlak na de samensmelting van zaad- en eicel, tijdens de zwangerschap. Het kind kan deze mutatie later wel gaan doorgeven aan zijn of haar eigen kinderen: vanaf dan is het dus wel erfelijk met een risico van 50 %.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uit studies blijkt dat de meeste patiënten het gendefect spontaan ontwikkelen. Men vermoedt dat slechts 10 à 50 % (het meest terugkomend cijfer is 25%) van de patiënten familiaal belast zijn (dit wil zeggen 2 of meerdere gezinsleden bezitten het PTEN-gen defect). Deze cijfers liggen heel ver uiteen omdat de populatie van patiënten zo beperkt is. Maar men vermoedt ook dat er veel meer mensen met het gendefect rond lopen zonder dat ze ooit gediagnosticeerd worden. Daarom mogen deze cijfers eigenlijk niet als representatief beschouwd worden.

Men kan hier wel de conclusie uit trekken dat prenatale DNA-tests tijdens de zwangerschap enkel zinvol zijn wanneer er inderdaad sprake is van een familiale belasting.

 

klik op de afbeeldingen voor een grotere weergave

bron: National Center for Biotechnology Information

bron: Genetics Home Reference

bron: kinderneurologie.eu

bron: cancer.net

bron: rarediseases.info.nih